Продукт

ВЕЛПАВИР

Рецептурные

ВЕЛПАВИР

6 таблеток в блистере, 1 блистер в картонной коробке вместе с инструкцией по применению. По 28 таблеток в банки полимерные. На банку наклеивают самоклеящуюся этикетку. Каждую банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку.

Описание

Состав:

1 таблетка, покрытая оболочкой содержит:

активное вещество: велпатасвир 100 мг и софосбувира 400 мг;

вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза (Avicel 101), коповидон (Kollidon VA 64), натрий кроскармелозы, стеарат магния, микрокристаллическая целлюлоза (Avicel 102), Opadry II 85F97012 бежевый, очищенная вода

Описание: овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бежевого цвета, гладкие с двух сторон.

Фармакотерапевтическая группа: противовирусный препарат.

Код АТХ: J05AX15

 

Фармакологические свойства

Механизм действия

Велпатасвир - это ингибитор ВГС, нацеленный на белок NS5A ВГС, который необходим как для репликации РНК, так и для сбораВГС-вирионов. Исследования резистентности в лабораторных условиях и перекрестная резистентность показывают, что цель Велпатасвира NS5A является ее способом действия.

Софосбувир является пан-генотипным ингибитором белка NS5B РНК-зависимой РНК полимеразы, необходимой для репликации вируса. Софосбувир является нуклеотидом, который подвергается внутриклеточному метаболизму, в результате чего образуется фармакологически активный аналог уридин трифосфата (GS-461203), который может быть введен в РНК ВГС посредством NS5B полимиразы и выступает в качестве агента, разрывающего цепь репликации вируса. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором ни человеческой ДНК и РНК-полимираз, ни РНК-полимеразы митохондрий.

Фармакокинетика

Абсорбция

Фармакокинетические свойства Софосбувира, GS-331007 и Велпатасвира оценивались у здоровых взрослых пациентов и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального применения Софосбувира/Велпатасвира Софосбувир быстро абсорбируется, и пиковая медианная концентрация в плазме наблюдается через 1 час после введения дозы. Среднюю пиковую концентрацию GS-331007 в плазме наблюдали через 3 часа после введения дозы. Медиана пиковых концентраций Велпаспасвира наблюдалась через 3 часа после введения дозы.

Исходя из популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с ВГС-инфекцией, средний статический AUC0-24 для Софосбувира (n = 982), GS-331007 (n = 1,428) и Велпатасвира (n = 1425) составил 1260, 13,970 и 2970 нг*ч/мл, соответственно. Стабильное состояние Cmax для Софосбувира, GS-331007 и Велпатасвира составляло 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Софосбувир и GS-331007 AUC0-24 и Cmax были сходными у здоровых взрослых пациентов и пациентов с ВГС-инфекцией. Относительно здоровых субъектов (n = 331) и инфицированных ВГС пациентов, AUC0-24 и Cmax Велпатасвира были на 37% ниже и на 41% ниже, соответственно.

Воздействие пищи

Относительно условий голодания однократная доза Софосубувира/Велпатасвира с умеренным содержанием жира (~ 600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жира (~ 800 ккал, 50% жира) приводила к увеличению AUC0-inf Велпатасвира на 34% и 21% соответственно, Cmax и Велпатасвира 31% и 5% увеличение соответственно. Умеренная или высокая жирная пища увеличивала AUC0-inf  и Софосбувир на 60% и 78% соответственно, но существенно не влияла на Cmax и Софосбувир. Средняя или жирная пища не изменяла AUC0-inf GS-331007, но приводила к уменьшению Cmax на 25 и 37% соответственно. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была сходной у пациентов с ВГС-инфекцией и пациентами, получавших Софосубивир/Велпатасвир с пищей или без пищи. Софосбувир/Велпаспавир можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Софосбувир приблизительно на 61-65% связан с белками плазмы человека, и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 1 мкг/мл до 20 мкг/мл. Связывание белка GS-331007 было минимальным в человеческой плазме. После одной дозы 400 мг [14С]-Софосбувира у здоровых субъектов соотношение крови к [14С]-радиоактивности плазмы составляло приблизительно 0,7.

Велпатасвир > 99,5% связан с белками плазмы человека и связывание не зависит от концентрации лекарственного средства в диапазоне от 0,09 мкг/мл до 1,8 мкг/мл. После приема единственной 100 мг [14C]-Велпатасвира у здоровых пациентов отношение [14C] -радиоактивности к плазме крови составляло от 0,52 до 0,67.

Биотрансформация

Софосбувир интенсивно метаболизируется в печени с образованием фармакологически активного нуклеозидного аналога трифосфата GS-461203. Путь активации метаболизма включает последовательный гидролиз фрагмента эфира карбоксила, катализируемого катепсином катепсина человека (CatA) или карбоксиэстеразой 1 (CES1), и расщепление фосфорамидата с помощью гистидин-триадного нуклеотид-связывающего белка 1 (HINT1) с последующим фосфорилированием по пути биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию метаболита нуклеозидов GS-331007, который не может эффективно рефосфорилироваться и не обладает анти-ВГС активностью в лабораторных условиях. Софосбувир и GS-331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После однократной пероральной дозы [14C]Софосбувира 400 мг, GS-331007 составлял приблизительно > 90% общего системного воздействия.

Велпатасвир является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным выводом. После однократной дозы 100 мг [14C]-Велпатасвир большее количсетво (> 98%) радиоактивности в плазме приходилось на лекарственное средство. Моногидроксилированный и десметилированный Велпатасвир являлся метаболитом, идентифицированным в плазме человека. Без изменений Велпатасвир является основным видом, присутствующим в фекалиях.

Элиминация

После однократной пероральной дозы [14C]-Софосбувира 400 мг среднее суммарное выделение [14C] -радиоактивности было выше 92%, состоящее примерно из 80%, 14% и 2,5%, выделенных с мочой, фекалиями и истекшим сроком действия, соответственно. Большая часть дозы Софосбувира, выделенная с мочой, составляла GS-331007 (78%), а 3,5% - в виде Софосбувира. Эти данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем элиминации GS-331007. Средние терминальные периоды полураспада Софосбувира и GS-331007 после применения Софосбувира / Велпатасвира составляли 0,5 и 25 часов соответственно.

 

После однократной пероральной дозы [14C] -Велпатасвира в дозе 100 мг среднее суммарное восстановление [14C]-радиоактивности составило 95%, состоящее приблизительно из 94% и 0,4%, выделенных из фекалий и мочи, соответственно. Неизменный Велпатасвир был основным видом фекалий, составляющим в среднем 77% введенной дозы, затем моногидроксилированный Велпатасвир (5,9%) и десметилированный Велпатасвир (3,0%). Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата желчными путям является основным путем элиминации для Велпатасвира. Средний период полураспада Велпатасвира после введения Софосбувира / Велпаспавира составлял приблизительно 15 часов.

Линейность / нелинейность

AUC Велпатасвира увеличивается почти пропорционально дозе в диапазоне доз от 25 до 150 мг. Софусбувир и GS-331007 AUCs близки к дозо-пропорциональным в диапазоне доз от 200 мг до 1200 мг.

Потенциал для взаимодействия лекарственного средства Софосбувир/Велпатасвир в лабораторных условиях

Софосбувир и Велпатасвир являются субстратами для переносчиков P-gp и BCRP, в то время как GS-331007 - нет. Велпатасвир также является субстратом OATP1B. В лабораторных условиях наблюдался медленный метаболический оборот Велпатасвира по CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвир является ингибитором переносчика P-gp, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, и его участие в взаимодействиях с этими транспортерами в основном ограничивается процессом поглощения. При клинически значимой концентрации в плазме Велпатасвир не является ингибитором переносчика желчных солей печени (BSEP), натрий-таурохолатного котранспортерного белка (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или органического катионного переносчика (OCT) 1, почечных транспортеров OCT2, OAT1, OAT3, связанного с множественной лекарственной устойчивостью белка 2 (MRP2), или протеина экструзии множественных лекарств и токсинов (MATE) 1, или ферментов CYP или уридина глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувир и GS-331007 не являются ингибиторами переносчиков P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS-331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика для отдельных групп населения

Раса и пол

Никакие клинически значимые фармакокинетические различия по расе или полу не были выявлены для Софосбувира, GS-331007 или Велпатасвира.

Пожилые люди

Фармакокинетический анализ популяции у пациентов с ВГС-инфекцией показал, что в анализируемом возрасте (от 18 до 82 лет), возраст не имел значения, клинического эффекта при воздействии Софосбувира, GS-331007 или Велпатасвира.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика Софосбувира изучалась у отрицательных пациентов с ВГС с мягкой (eGFR ≥ 50 и <80 мл/мин/1,73 м2), умеренной (eGFR ≥ 30 и <50 мл/мин/1,73 м2), тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 Мл/мин/1,73 м2) и пациентов с ТПН, требующих гемодиализа после однократного приема 400 мг Софосбувира. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR> 80 мл/мин/1,73 м2) AUC0-inf Софосбувира был на 61%, 107% и 171% выше при легкой, средней и тяжелой почечной недостаточности, тогда как AUC0-Inf GS-331007 составил 55%, 88% и 451% соответственно. У пациентов с ESRD AUC0-inf Софосбувира был на 28% выше при дозировке Софосбувира за 1 час до гемодиализа по сравнению с 60% выше при дозировке через 1 час после гемодиализа, соответственно. AUC0-inf GS-331007 у пациентов с ESRD, которым вводили Софосбувир за 1 час до или 1 час после гемодиализа, был по меньшей мере в 10 раз и 20 раз выше, соответственно. GS-331007 эффективно удаляется гемодиализом с коэффициентом экстракции приблизительно 53%. После однократного приема Софосбувира в дозе 400 мг 4-часовой гемодиализ удалял 18% управляемой дозы.

Фармакокинетика Велпатасвира изучалась с единственной дозой 100 мг у отрицательных ВГС пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR <30 мл/мин Кокрофт-Голт). По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью активность AUCinf  Велпатасвираа была на 50% выше.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика Софосбувира изучалась после 7-дневного введения 400 мг Софосбувира у инфицированных ВГС пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (CPT Class B и C). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени AUC0-24 Софосбувира был на 126% и 143% выше при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, тогда как AUC0-24 GS-331007 был на 18% и 9% выше, соответственно. Анализ фармакокинетики популяции у пациентов с ВГС-инфекцией показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел клинически значимого эффекта при воздействии Софосбувира и GS-331007.

Фармакокинетика Велпатасвира изучалась с единственной дозой 100 мг Велпатасвира у ВГС отрицательных пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью (CPT класса B и C). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени общее воздействие Велпатасвира (AUCinf) на плазму было сходным у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью. Анализ фармакокинетики популяции пациентов с ВГС-инфекцией показал, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел клинически значимого эффекта при воздействии Велпатасвира.

Вес тела

Вес тела не оказал клинически значимого влияния на действие Софобувира или действие Велпатасвира в соответствии с популяционным фармакокинетическим анализом.

Детская популяция

Фармакокинетика Софосбувира, GS-331007 и Велпатасвира у педиатрических больных не установлена.

 

Показания к применению

Велпавир назначаются для лечения взрослых пациентов с хроническим вирусом гепатита С (ВГС), генотипом 1, 2, 3, 4, 5 или 6.

- Без цирроза или с компенсированным циррозом

- С декомпенсированным циррозом для применения в сочетании с Рибавирином.

 

Способ применения и дозы

Рекомендуемая дозировка - одна таблетка (400 мг Софосбувира и 100 мг Велпатасвир), принимаемая перорально один раз в день. Рекомендуемый режим лечения:

- Пациентам без цирроза и пациентам с компенсированным циррозом (Чайлд-Пью A): одна таблетка один раз в день в течение 12 недель

- Пациенты с декомпенсированным циррозом (Чайлд-Пью B или C): одна таблетка один раз в день и рибавирин в течение 12 недель. Рекомендуемая доза рибавирина основана на весе тела (1000 мг/сут для пациентов <75 кг и 1200 мг/сут для ≥ 75 кг, в две раздельные дозы в день)

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR ≤ 30 мл/мин/1,73 м2) или с ХПН не рекомендуется давать рекомендации по дозировке, из-за более высокой экспозиции преобладающего метаболита софосбувира.

 

Побочные действия

Наиболее частыми побочными эффектами Софосбувира и Велпатасвира являются головная боль и усталость. Лечение может привести к замедлению сердечного ритма наряду с другими симптомами при приеме с амиодароном (лекарством, используемым для лечения определенных сердечных проблем).

Дети

Безопасность и эффективность таблеток Велпатасвир не проверялась в лечении детей и подростков в возрасте до 18 лет. Нет доступных данных.

 

Противопоказания

Гиперчувствительность к активным составляющим или любым вспомогательным веществам.

Комбинированный прием Софосбувира, Велпатасвира и Рибавирина противопоказан пациентам, для которых противопоказан Рибавирин.

 

Лекарственные взаимодействия

Серьезная симптоматическая брадикардия может возникать у пациентов, принимающих амиодарон, особенно у пациентов, также получающих бета-блокаторы, или пациентов с основными сердечными сопутствующими заболеваниями и/или передовыми заболеваниями печени. Совместное применение амиодарона с комбинацией Софосбувир и Велпатасвир не рекомендуется. У пациентов без альтернативных вариантов лечения рекомендуется сердечный мониторинг.

 

Особые указания

Таблетки Велпатасвир не следует принимать с другими медицинскими продуктами, в состав которых входит софосбувир.

Тяжелая форма брадикардии и блокады сердца

Случаи тяжелой формы брадикардии и блокады сердца изучались при использовании таблеток Велпавира в комбинации с амиодароном (как с приемом, так и без приема других препаратов, понижающих частоту сердечных сокращений). Механизм воздействия установлен не был.

Совместное применение амиодарона носило ограниченный характер ввиду основного внимания на применении софосбувира с антивирусными препаратами прямого действия (АППД). Случаи такого применения носят опасный для жизни характер, поэтому амиодарон в комбинации с таблетками ВЕЛПАВИР должен применяться только в тех случаях, когда другие альтернативные методы лечения аритмии плохо переносятся или противопоказаны для применения.

В случае необходимости совместного применения амиодарона при введении терапии таблетками ВЕЛПАВИР рекомендуется проводить тщательный мониторинг пациентов. Пациенты, подверженные высокому риску развития брадиаритмии должны пройти тщательный медицинский осмотр в течение 48 часов  в надлежащих клинических условиях.

Ввиду длинного периода полувыведения амиодарона тщательный мониторинг должен также проводиться для пациентов, которые прекратили прием амиодарона в течение последних нескольких месяцев, и теперь собираются начать лечение таблетками ВЕЛПАВИР.

Все пациенты, принимающие таблетки ВЕЛПАВИР в комбинации с амиодароном (как с, так и без других препаратов, сокращающих частоту сердечных сокращений), также должны быть осведомлены о симптомах брадикардии и блокады сердца и необходимости немедленного обращения к врачебной помощи в случае возникновения данных симптомов.

Дети

Таблетки ВЕЛПАВИР не рекомендуется применять для лечения детей и подростков в возрасте младше 18 лет, так как безопасность и эффективность данного лечения для указанной группы пациентов установлены не были.

 

Беременность и лактация

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция мужчин и женщин

Отсутствуют данные о том, представляет ли собой комбинация Софосбувира и Велпатасвира риск во время беременности у женщин. Если назначается комбинация Софосбувира и Велпатасвира с Рибавирином, то данное назначение противопоказано беременным женщинам, и мужчинам чья партнерша беременна или готовится к зачатию в следующие шесть месяцев.

В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения ВЕЛПАВИРА во время беременности.

Влияние на способность управлять автомобилем и использовать техническое оборудование

Препарат не оказывает или оказывает очень незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и тяжелыми механизмами.

 

Передозировка

Нет особого антидота, обозначающего передозировку таблетками ВЕЛПАВИР. Если имеет случай передозировки, пациент должен пройти тщательное обследование с целью изучения токсического воздействия препарата. Лечение передозировки состоит из принятия общих мер поддержки, включая мониторинг жизненных признаков и наблюдение за клиническим статусом пациента метаболита софосбувира, GS-331007, с коэффициентом извлечения 53%.

 

 

Условия хранения

Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 300С.

Следует хранить в не доступном для детей месте.

 

Срок годности

2 года.

Не применять после истечения срока годности.

 

Условия отпуска

Отпускают по рецепту.

Вам также может быть интересно

, Orville Services